Clascoterona
Potente inibidor de receptor androgênico de uso tópico, aprovado pelo FDA, para tratar a acne a partir dos 12 anos.
De acordo com a fisiologia, os receptores androgênicos (ARs) são expressos em toda a pele e são encontrados, principalmente, nas glândulas sebáceas, nos sebócitos e nas células da papila dérmica. Os andrógenos (testosterona e dihidrotestosterona) interagem com os ARs localizados no folículo pilossebáceo. Como resultado, ocorrem o aumento da produção de sebo e o aumento da queda capilar.
O DHT é consideravelmente mais potente como agonista do AR em relação à testosterona, com forte afinidade pelo receptor. Em condições normais, a testosterona e sua forma biologicamente ativa, o DHT, ligam-se ao AR e direcionam vias de transcrição e estímulo para a produção de sebo e de mediadores pró-inflamatórios.
As altas concentrações, especialmente do DHT, correlacionam-se com o aumento da produção de sebo, o que consequentemente, leva ao aparecimento da acne, já a miniaturização folicular é responsável pelo desenvolvimento da alopecia androgenética (AGA).
A acne é uma condição multifatorial. A produção de sebo excessiva é um dos fatores envolvidos no aparecimento da acne, associada à hiperqueratinização epitelial e à colonização por Cutibacterium acnes.
Na acne vulgar, há formação de comedões, pápulas, pústulas, nódulos e/ou cistos, o que leva à obstrução e inflamação da unidade pilossebácea (folículos pilosos e glândulas sebáceas acessórias). Para a terapêutica da acne, leva-se em consideração a gravidade e a aparência das lesões.
Diversas alternativas terapêuticas como, por exemplo, agentes tópicos e/ou sistêmicos para reduzir e controlar a produção de sebo, anti-inflamatórios e antibióticos, são normalmente utilizados. Por outro lado, o uso de inibidores androgênicos por via oral, também é uma estratégia eficiente, todavia, os efeitos adversos limitam a sua utilização clínica, tanto no tratamento da acne quanto no da alopecia androgenética.
Recentemente, foi aprovada pela Food and Drug Administration (FDA), a clascoterona, o primeiro agente antiandrogênico de uso tópico para tratamento da acne e da alopecia androgenética, em indivíduos do sexo feminino e masculino. Esta tem se mostrado uma alternativa segura, eficaz e bem tolerada pelos pacientes.
Eichenfield et al., 2020; Dhillon, 2020; Hebert et al., 2020; Kalabalik-Hoganson et al., 2021; Kircik, 2021
Clascoterona
Nome químico: 17-propionato de cortexolona.
Potente inibidor de receptor androgênico para tratamento da acne e da alopecia androgenética
A Clascoterona é um novo inibidor de receptores androgênicos de uso local. Essa nova abordagem terapêutica tem como alvo os receptores androgênicos, o que limita o alcance sistêmico e reduz os efeitos adversos.
É um precursor para a síntese de glicocorticóide, porém, por ser um composto intermediário, possui fraca atividade sobre a função endócrina.
Estudos apontam o potencial da clascoterona, que ao competir com os andrógenos pela ligação aos receptores andrógenos, especificamente o DHT, inibe vias de sinalização envolvidas com a acne e com a alopecia androgenética, através de redução da transcrição de genes responsivos aos andrógenos.
O 17-propionato de cortexolona (clascoterona) possui forte atividade antiandrogênica sobre os receptores androgênicos expressos na pele. Estudos iniciais de estrutura-atividade, sugerem que os derivados da cortexolona exibiram somente efeitos antiandrogênicos em locais específicos com mínimos efeitos sistêmicos.
Dhillon, 2020, Eichenfield et al., 2020; Hebert et al., 2020; Kalabalik-Hoganson et al., 2021; Santhosh et al., 2021; Kircik, 2021
Contraindicação:
Não fazer uso de clascoterona na pele se houver:
• Prurido;
• Queimação;
• Após a aplicação de peeling.
Em casos de aparecimento de algum destes sintomas, descontinuar o uso de clascoterona.
Possíveis reações adversas:
• Ressecamento;
• Eritema local;
• Hipertricose no local de aplicação;
• Dermatite de contato;
• Alterações na cor do cabelo;
•Irritação ocular;
• Abscesso peritonsilar;
• Cefaleia.
Hebert et al., 2020
Mecanismo de ação da clascoterona:
A clascoterona é um potente antagonista de receptores androgênicos. Ela compete com os andrógenos pela ligação ao sítio do receptor, inibindo assim, a sinalização e, consequentemente, a ativação de vias de transcrição gênica.
Hebert et al., 2020; Kalabalik-Hoganson et al., 2021; Santhosh et al., 2021; Kircik, 2021
Acne:
Dose usual: 0,1% a 1%
Quadros inflamatórios associados à produção excessiva de sebo via transcrição androgênica, hiperproliferação de queratinócitos e colonização por patógenos (Cutibacterium acnes - C. acnes) são fatores trabalhados na terapêutica da acne há muitos anos. Porém, na maioria dos casos, este tipo de tratamento não é bem sucedido, como demonstra a baixa resposta apresentada pelos pacientes.
O aumento da circulação de andrógenos estimulam diretamente a atividade da glândula sebácea, aumentando a produção de sebo e mediando o aparecimento da acne. Dentre as características da acne está o hiperandrogenismo, que é altamente relevante na sua patogênese, principalmente em mulheres na idade fértil e em adultos.
A ação terapêutica da clascoterona está relacionada à competição com andrógenos pelo sítio de ligação ao receptor, especialmente o DHT, reduzindo a transcrição gênica no interior dos sebócitos, que diminui a expressão de oleosidade e dos mediadores inflamatórios sobre a pele, como mostra a figura 2.
Hebert et al., 2020; Dhillon, 2020, Eichenfield et al., 2020; Kalabalik-Hoganson et al., 2021; Santhosh et al., 2021; Leung et al., 2021
Figura 2. Mecanismo de atuação da clascoterona sobre a patogênese da acne:
Estudo:
Em estudo randomizado, duplo cego, controlado por placebo, avaliou durante 3 meses um total de 1.440 pacientes.
Como requisito foram inscritos indivíduos que apresentaram entre 30 e 75 lesões inflamatórias, de grau moderado a grave, e outro grupo que apresentavam entre 30 e 100 lesões não inflamatórias.
A idade dos participantes variou entre 9 a 58 anos. Nos 2 grupos analisados foi feita a aplicação diária de cerca de 1 g de creme contendo clascoterona a 1%, ou placebo (veículo), 2 vezes ao dia, durante 3 meses.
No estudo CB-03-01/25, foram 708 participantes, sendo que 353 indivíduos usaram creme contedo clascoterona a 1%, enquanto os outros 355 pacientes fizeram aplicação apenas de placebo. No estudo CB-03-01/26, foram 732 participantes, sendo que 369 indivíduos aplicaram creme com clascoterona a 1% enquanto outros 363 participantes fizeram uso de placebo.
Resultado:
O tratamento foi benéfico na redução de lesões inflamatórias (ILC) e não inflamatórias (NILC);
O número de pacientes satisfeitos com o tratamento com o creme contendo clascoterona a 1%, foi consideravelmente superior, tanto no grupo CB-01-25 (57% vs 25%) quanto no grupo CB-01-26 (69 vs 17%), comparado ao grupo placebo, após 3 meses de uso da clascoterona;
O uso do creme com closcaterona mostrou-se seguro e bem tolerado. Poucos pacientes apresentaram efeitos adversos, classificados como leves.
Figura 3. Resultados de um paciente que utilizou creme com clascoterona a 1%, comparando a linha de base (A) e a semana 12 (B):
Alopecia androgenética:
Dose usual: 5% à 7,5%.
Quadros inflamatórios associados à produção Receptores andrógenos (AR), normalmente encontram-se localizados no citoplasma epidermal, nos queratinócitos de células da papila dérmica, na camada basal da glândula sebácea e nos fibroblastos da derme.
Os andrógenos, testosterona e dihidrotestosterona (DHT), ligam-se aos AR. Esse complexo receptor-ligante, interage com elementos de resposta em regiões controladas por genes.
A testosterona livre, é convertida em DHT pela enzima 5-α redutase. Altas concentrações de DHT estimulam a miniaturização do folículo capilar na papila dérmica, resultando na diminuição de pelos terminais, o que, aumenta a perda capilar. Este mecanismo é ilustrado na figura 4.
O tratamento da alopecia androgenética, envolve a utilização de inibidores de DHT via oral (finasterida e dutasterida) que tem alcance sistêmico, e consequentemente, provoca efeitos adversos, o que é um limitante para o uso dessa classe terapêutica.
A clascoterona de uso tópico tem sido apontada como uma terapêutica antiandrogênica, eficiente para a redução da miniaturização folicular em casos de alopecia androgenética, com mínimo alcance sistêmico, e consequentemente, sem efeitos adversos.
Fonte: Adaptado de Santhosh et al., 2021
Altas concentrações de DHT estimulam a miniaturização do folículo capilar na papila dérmica, resultando na diminuição de pelos terminais, o que, aumenta a perda capilar.
Figura 4. Mecanismo de ação da clascoterona na alopecia androgenética:
Fonte: adapatado de Sun & Sebaratnam, 2020
Estudo:
Um estudo de fase II, desenvolvido por Cassiopea (2021), com 293 mulheres (entre 18 e 55 anos), com alopecia androgenética (AGA), utilizou placebo (veículo) e minoxidil a 2% na comparação de resultados e avaliou a eficácia e a segurança do uso de clascoterona nas doses de 5% a 7,5%, com aplicação 2 vezes ao dia, por 6 meses para o tratamento da AGA.
Resultados:
• Alto potencial terapêutico para tratar a alopecia androgenética em indivíduos do sexo masculino e feminino;
• A incidência de efeitos adversos foi similar em todos os grupos;
• A aplicação do produto contendo clascoterona foi de fácil aceitabilidade;
• Os resultados terapêuticos (inibidor de receptor de andrógeno de uso tópico) e os efeitos adversos foram semelhantes aos resultados de outros estudos.
Conclusão:
Devido ao seu potencial inibidor de receptores androgênicos, a clascoterona é um novo medicamento disponibilizado para tratamento de desordens antiandrogênicas ligadas ao sistema cutâneo. Sua utilização tem apresentado resultados promissores e bem sucedidos na terapêutica da AGA.
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